研究人員首次利用生成式人工智能制造出全新抗體,。這項(xiàng)3月18日公布于bioRxiv的原理驗(yàn)證工作,，提高了將人工智能引導(dǎo)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)帶入價(jià)值數(shù)千億美元的治療性抗體市場(chǎng)的可能性,?？贵w是一種與那些和疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的免疫分子，通常是用“蠻力”方式制成的,，包括對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫或篩選大量分子,。論文作者之一、美國(guó)華盛頓大學(xué)西雅圖分校計(jì)算生物化學(xué)家Nathaniel Bennett表示,，人工智能工具讓高成本的抗體制造有了捷徑,，有可能“使設(shè)計(jì)抗體的能力大眾化”?！?0年后,，這就是我們?cè)O(shè)計(jì)抗體的方式?！庇?guó)牛津大學(xué)免疫信息學(xué)家Charlotte Deane表示,，“這是一項(xiàng)非常有前景的研究”，代表了將人工智能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具應(yīng)用于制造新抗體的重要一步,。Bennett和同事使用的是團(tuán)隊(duì)去年發(fā)布的人工智能工具,，有助于改變蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。該工具名為RFdiffusion,，使研究人員能夠設(shè)計(jì)出與另一種蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的微型蛋白質(zhì),。但這些定制蛋白質(zhì)與抗體沒(méi)有相似之處——抗體通過(guò)軟環(huán)的方式識(shí)別目標(biāo)，而事實(shí)證明,，軟環(huán)難以用人工智能建模,。為了解決這一問(wèn)題，華盛頓大學(xué)西雅圖分校計(jì)算生物物理學(xué)家David Baker和計(jì)算生物化學(xué)家Joseph Watson共同領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)改進(jìn)了RFdiffusion,。該工具基于一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),，類(lèi)似于Midjourney和DALL·E等圖像生成人工智能使用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)數(shù)千個(gè)實(shí)驗(yàn)確定的附著在目標(biāo)上的抗體結(jié)構(gòu),，以及其他類(lèi)似抗體相互作用的真實(shí)例子進(jìn)行訓(xùn)練,，對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了微調(diào)。利用這種方法，研究人員設(shè)計(jì)了數(shù)千種抗體,。這些抗體能夠識(shí)別幾種細(xì)菌和病毒蛋白質(zhì)的特定區(qū)域,，包括新型冠狀病毒和流感病毒入侵細(xì)胞的區(qū)域，以及癌癥藥物的靶點(diǎn),。然后,，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中制作了他們?cè)O(shè)計(jì)的一個(gè)子集，并測(cè)試了這些分子能否與正確的目標(biāo)結(jié)合,。Watson說(shuō),，大約每100個(gè)抗體設(shè)計(jì)中就有一個(gè)能達(dá)到預(yù)期效果，這一成功率低于團(tuán)隊(duì)使用其他類(lèi)型的人工智能設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)獲得的成功率,。研究人員使用冷凍電子顯微鏡技術(shù)確定了其中一種流感抗體的結(jié)構(gòu),，并發(fā)現(xiàn)這種抗體能夠識(shí)別出目標(biāo)蛋白質(zhì)的預(yù)期部分。少數(shù)公司已經(jīng)在使用生成式人工智能開(kāi)發(fā)抗體藥物,。Baker和Watson的團(tuán)隊(duì)希望RFdiffusion能夠幫助處理已被證明具有挑戰(zhàn)性的藥物靶點(diǎn),，如G蛋白偶聯(lián)受體—— 一種有助于控制細(xì)胞對(duì)外部化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)的膜蛋白。不過(guò),，RFdiffusion產(chǎn)生的抗體距離臨床還有很長(zhǎng)的路要走,。設(shè)計(jì)的抗體確實(shí)能起作用，但與靶點(diǎn)的結(jié)合力并不是特別強(qiáng),。此外,，任何用于治療的抗體都需要將其序列修改為類(lèi)似于天然的人類(lèi)抗體，以免引起免疫反應(yīng),。這種設(shè)計(jì)也被稱(chēng)為單域抗體,，與在駱駝和鯊魚(yú)中發(fā)現(xiàn)的抗體相似，而不是幾乎所有獲批的抗體藥物所基于的更復(fù)雜的蛋白質(zhì),。Deane說(shuō),，這種類(lèi)型的抗體更容易設(shè)計(jì)，也更容易在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行研究,，因此首先設(shè)計(jì)它們是有意義的,，“這并不妨礙它成為我們邁向所需方法的一步”。Watson強(qiáng)調(diào)這是一項(xiàng)原理驗(yàn)證工作,，但他希望這一初步成功將為一鍵設(shè)計(jì)抗體藥物鋪平道路?！斑@是一個(gè)具有里程碑意義的時(shí)刻,。它確實(shí)表明這是可能的?！保ㄍ醴剑﹣?lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)