研究人員首次利用生成式人工智能制造出全新抗體,。這項3月18日公布于bioRxiv的原理驗證工作,，提高了將人工智能引導的蛋白質(zhì)設計帶入價值數(shù)千億美元的治療性抗體市場的可能性,?？贵w是一種與那些和疾病相關的蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的免疫分子,，通常是用“蠻力”方式制成的,，包括對動物進行免疫或篩選大量分子。論文作者之一,、美國華盛頓大學西雅圖分校計算生物化學家Nathaniel Bennett表示,，人工智能工具讓高成本的抗體制造有了捷徑，有可能“使設計抗體的能力大眾化”,?！?0年后,，這就是我們設計抗體的方式?！庇＝虼髮W免疫信息學家Charlotte Deane表示,，“這是一項非常有前景的研究”，代表了將人工智能蛋白質(zhì)設計工具應用于制造新抗體的重要一步,。Bennett和同事使用的是團隊去年發(fā)布的人工智能工具,，有助于改變蛋白質(zhì)設計。該工具名為RFdiffusion,，使研究人員能夠設計出與另一種蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的微型蛋白質(zhì),。但這些定制蛋白質(zhì)與抗體沒有相似之處——抗體通過軟環(huán)的方式識別目標，而事實證明,，軟環(huán)難以用人工智能建模,。為了解決這一問題，華盛頓大學西雅圖分校計算生物物理學家David Baker和計算生物化學家Joseph Watson共同領導的團隊改進了RFdiffusion,。該工具基于一個神經(jīng)網(wǎng)絡,，類似于Midjourney和DALL·E等圖像生成人工智能使用的神經(jīng)網(wǎng)絡。團隊通過對數(shù)千個實驗確定的附著在目標上的抗體結(jié)構(gòu),，以及其他類似抗體相互作用的真實例子進行訓練,，對網(wǎng)絡進行了微調(diào)。利用這種方法,，研究人員設計了數(shù)千種抗體,。這些抗體能夠識別幾種細菌和病毒蛋白質(zhì)的特定區(qū)域，包括新型冠狀病毒和流感病毒入侵細胞的區(qū)域,，以及癌癥藥物的靶點,。然后，研究人員在實驗室中制作了他們設計的一個子集,，并測試了這些分子能否與正確的目標結(jié)合,。Watson說，大約每100個抗體設計中就有一個能達到預期效果,，這一成功率低于團隊使用其他類型的人工智能設計蛋白質(zhì)獲得的成功率,。研究人員使用冷凍電子顯微鏡技術(shù)確定了其中一種流感抗體的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)這種抗體能夠識別出目標蛋白質(zhì)的預期部分,。少數(shù)公司已經(jīng)在使用生成式人工智能開發(fā)抗體藥物,。Baker和Watson的團隊希望RFdiffusion能夠幫助處理已被證明具有挑戰(zhàn)性的藥物靶點，如G蛋白偶聯(lián)受體—— 一種有助于控制細胞對外部化學物質(zhì)反應的膜蛋白,。不過,，RFdiffusion產(chǎn)生的抗體距離臨床還有很長的路要走。設計的抗體確實能起作用,，但與靶點的結(jié)合力并不是特別強,。此外,，任何用于治療的抗體都需要將其序列修改為類似于天然的人類抗體，以免引起免疫反應,。這種設計也被稱為單域抗體,，與在駱駝和鯊魚中發(fā)現(xiàn)的抗體相似，而不是幾乎所有獲批的抗體藥物所基于的更復雜的蛋白質(zhì),。Deane說,，這種類型的抗體更容易設計，也更容易在實驗室中進行研究,，因此首先設計它們是有意義的,，“這并不妨礙它成為我們邁向所需方法的一步”。Watson強調(diào)這是一項原理驗證工作,，但他希望這一初步成功將為一鍵設計抗體藥物鋪平道路,。“這是一個具有里程碑意義的時刻,。它確實表明這是可能的,。”（王方）來源：中國科學報
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