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利用人工智能助力研發(fā)，上海醫(yī)學科學專家在帕金森病治療領(lǐng)域取得突破成果。

國家神經(jīng)疾病醫(yī)學中心,、腦功能與腦疾病全國重點實驗室,、復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰團隊通過五年的臨床和基礎(chǔ)研究獲得重大科研突破,，在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點FAM171A2。全新治療靶點和后續(xù)開發(fā)藥物,，將有望早期干預并延緩帕金森病進程,，實現(xiàn)帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破，造福數(shù)百萬患者,。研究成果于今天（21日）在線發(fā)表于國際頂級期刊Science（《科學》）,。

找尋帕金森病致病深層原因

據(jù)悉,，帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。數(shù)據(jù)顯示：全球帕金森病患病人數(shù)預計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬,，我國帕金森病患者總數(shù)約占全球一半,。

既往研究發(fā)現(xiàn)：病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關(guān)鍵致病蛋白,，在病理條件下，正常的α-突觸核蛋白單體會發(fā)生錯誤折疊,，并聚集在一起形成纖維，破壞神經(jīng)元的正常功能并導致其死亡,。它還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元,，誘導更多腦區(qū)α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡,。當致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時,，將導致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動作遲緩,、靜止性震顫,、肌強直等運動癥狀，當“種子”傳播到大腦皮層時,，就會出現(xiàn)記憶力下降等認知障礙癥狀,。

傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療僅針對帕金森病癥狀進行治療，無法延緩疾病進展,，進一步研究帕金森病致病的深層原因并開展針對性治療,，成為全球相關(guān)領(lǐng)域科學家競相探索的戰(zhàn)略高地。

研究團隊利用人工智能技術(shù),，首先從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)FAM171A2是帕金森病風險基因,，F(xiàn)AM171A2是一種神經(jīng)元細胞膜蛋白,，但其功能此前從未被研究。系列研究證實了神經(jīng)元膜受體FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵,，并在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結(jié)合機制,。基于帕金森病患者臨床樣本分析,，團隊隨后發(fā)現(xiàn)：帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高,，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高,。

此后的一系列體內(nèi)外實驗,，研究團隊發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣,，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白,，并攜帶其進入到神經(jīng)元中，誘導神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊,，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播,。團隊通過轉(zhuǎn)基因動物證實，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2,，可有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進展,。

基于上述發(fā)現(xiàn)，團隊利用人工智能蛋白結(jié)構(gòu)預測和虛擬篩選技術(shù),，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子,，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合,，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對該致病蛋白纖維的攝取,。

走通“靶點發(fā)現(xiàn)-產(chǎn)品研發(fā)”自主創(chuàng)新

《科學》雜志審稿人對此評價：識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經(jīng)元受體,，是帕金森病研究領(lǐng)域的核心關(guān)鍵，它能提供阻斷病理傳播并延緩疾病進展的治療方法,。該研究探討了具有重大意義的科學問題,，是一項非常有趣、新穎,、重要且具有轉(zhuǎn)化意義的研究,。

郁金泰表示，帕金森病患者在出現(xiàn)運動癥狀之前十幾年,，大腦內(nèi)就已存在α-突觸核蛋白病理,，研究有望在疾病的臨床前期,、前驅(qū)期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播,，延緩帕金森病進展,。此外,，開發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補充目前的藥物治療,、臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段,，構(gòu)建更完善、標本兼治的治療新體系,。成果為患者帶來福音,，同時標志我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域在帕金森病領(lǐng)域走通“原創(chuàng)靶點發(fā)現(xiàn)-機制解析-產(chǎn)品開發(fā)”自主創(chuàng)新道路,。

中國科學院院士、復旦大學校長助理,、復旦大學科學技術(shù)研究院院長彭慧勝,，上海尚思自然科學研究院院長魯?shù)葘＜艺J為,，研究團隊通過科學正規(guī)的方法為帕金森病的后續(xù)研究和治療奠定了重要基礎(chǔ),。

目前,，團隊已申請基于干預FAM171A2治療帕金森病的國際專利，并計劃在接下來的幾年內(nèi)全面系統(tǒng)地尋找小分子藥物,、抗體以及基因治療手段等臨床前研發(fā)工作,，將相關(guān)成果推向臨床試驗和臨床應用，期待建立全球首個能夠有效阻斷帕金森病進展的創(chuàng)新性治療手段。

另悉，郁金泰教授長期致力于神經(jīng)退行性疾病的臨床診療和科學研究工作,，依托復旦大學AI4S（AI for Science,，人工智能驅(qū)動的科學研究）的助力以及華山醫(yī)院國家級中心優(yōu)勢資源,，已與多學科團隊合作構(gòu)成了一支由神經(jīng)臨床醫(yī)生、人工智能,、數(shù)學、腦科學等專家組成的多學科交叉融合創(chuàng)新團隊,，并在《細胞》《自然·人類行為》等頂刊發(fā)表多篇文章。

復旦大學附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏為本研究第一作者,，復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰教授,、復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院袁鵬教授、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰教授為本研究共同通訊作者,。研究受到了復旦大學附屬華山醫(yī)院王堅教授、崔梅教授,，復旦大學李文生教授,、舒友生教授,、魯伯塤教授，電子科技大學樂衛(wèi)東教授,，中國醫(yī)科大學李家驛教授,，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院葉克強教授的指導和幫助。該研究得到了科技創(chuàng)新2030“腦科學與類腦研究”重大項目,、國家自然科學基金,、上海市級科技重大專項等經(jīng)費支持。

原標題：人工智能助力,，華山醫(yī)院團隊全球首次發(fā)現(xiàn)帕金森病治療新靶點,，成果刊《科學》